提及危害心血管健康的“坏胆固醇”，许多东说念主齐会念念到低密度脂卵白胆固醇（LDL-C）。实践上【HODV-21091】オ●●コおっぴろげ！お姉ちゃん 四六時中濡れまくり、前戯いらずの即挿入セックス 佐々木マリア，脂卵白（a）是比LDL-C更“狡诈”的存在。

越来越多的字据标明，与LDL-C近似但粘性更强的脂卵白（a）， 是动脉粥样硬化和主动脉瓣窄小的致病身分，其水平缩小与心血行状件减少寂寥关联[1]。现在市集上尚无批准的颐养本事，况且很难通过更正生计表情来改善[2]。

当天，首个用于缩小脂卵白（a）的小分子药物Muvalaplin， I期临床锻练适度在JAMA期刊上公布，并同步于近期召开的欧洲腹黑病学会年会（2023 ESC）。

澳大利亚蒙纳士大学维多利亚腹黑究诘所的Stephen J. Nicholls西席指导其团队完成这项I期临床究诘。114名参与者的数据标明，合手续14天逐日口服Muvalaplin可将血液中脂卵白（a）水平最多缩小65%，无显赫的不良响应[3]。

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论文首页截图

肝脏中合成的载脂卵白（a） (apo[a])，与低密度脂卵白样颗粒上的apo B100卵白，通过非共价汇集变成脂卵白（a）。

现时，已确立有反义寡核苷酸（ASO）[4]、小干涉RNA（siRNA）药物[2,5]，通过减少肝脏合成apo（a）来缩小脂卵白（a）水平，这些药物现在处于不同的临床阶段。

值得关心的是，靶向脂卵白（a）的siRNA药物Olpasiran的II期临床数据凸起，于客岁11月公布在《新英格兰医学杂志》期刊上，披露可将脂卵白（a）水平缩小高达96%。其最新数据相同于近期在欧洲腹黑病学会年会上公布，指示在临了一次给药近一年后，脂卵白（a）水平合手续缩小。

不外，这些药物齐属于打针疗法。

Muvalaplin是一种小分子口服药物，通过阻断 apo(a)-apo B100相互作用来阻难脂卵白（a）变成。Stephen J. Nicholls团队在这项I期临床锻练中，完成对Muvalaplin的安全性、耐药性、药代能源学等评估。

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脂卵白（a）以及现时临床药物的主要研发处所

究诘共纳入114名年级在18-69岁、体质指数≤30的参与者，分为两组，辞别为只继承单次给药的单次剂量递加组（n=55），和合手续14天逐日给药的屡次剂量递加组（n=59）。每组中有不同比例的参与者继承安危剂或Muvalaplin颐养。

单次剂量递加组和屡次剂量递加组参与者的平均年级为29岁、32岁，女性占比为64%、58%，基线中位脂卵白（a）水平为 10.3mg/dL和58.3mg/dL，基线中位LDL-C水平为104.4mg/dL和116.0mg/dL。

适度披露，贯穿14天口服30-800mg剂量，会导致Muvalaplin血浆浓度加多，半衰期为70-414小时。初度给药后24小时内，Muvalaplin可缩小脂卵白（a）的血浆水平，叠加给药后进一步缩小，且呈剂量依赖性缩小。

14天颐养收场时，与安危剂颐养比较，逐日服用剂量≥100mg不错使参与者脂卵白（a）水平下落63%-65%，有93%的参与者脂卵白（a）水平低于50mg/dL。逐日口服剂量为300-800mg时，参与者脂卵白(a) 水平在数十天内合手续下落，距离临了一次Muvalaplin给药后64天升至基线水平。

逐日服用Muvalaplin对血浆中总胆固醇、LDL-C、高密度脂卵白胆固醇、甘油三酯和apo B100水平莫得影响。

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Muvalaplin口服颐养缩小脂卵白（a）的成果

颐养关联的不良事件大多是轻度的、倏得的，并在无后遗症的情况下获取缓解。莫得发生剂量依赖性的不良事件，无升天或严重不良事件。逐日口服Muvalaplin的参与者中，头痛（20%）、泻肚（15%）、腹痛（10%）等最为常见。

另外，由于脂卵白（a）的构成部分apo（a），与纤溶酶原之间具有密切的同源性，因此表面上通过Muvalaplin缩小脂卵白（a）可能会影响止血和凝血功能。

检测适度披露，止血功能见识以及纤溶酶原活性在高剂量下有轻微变化（500mg剂量时最多缩小约14%），但在停药后收复到基线。

血液中高敏C-响应卵白水平未披露显赫变化。

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纤溶酶原活性在颐养工夫的变化

总体来说，这项I期临床锻练标明，口服Muvalaplin大约有用较低脂卵白（a）水平，且莫得严重反作用。接下来，还需要更永劫辰、更大范围的锻练来进一步评估 Muvalaplin的安全性、耐受性，以及对脂卵白（a）水温暖心血管疾病结局的影响。

参考文件：

[1]Bittner VA, Szarek M, Aylward PE, et al; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Effect of alirocumab on lipoprotein(a) and cardiovascular risk after acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol. 2020;75(2):133-144. doi:10.1016/j.jacc.2019.10.057

[2]O’Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, et al; OCEAN(a)-DOSE Trial Investigators. Small interfering RNA to reduce lipoprotein(a) in cardiovascular disease. N Engl J Med. 2022;387(20):1855-1864. doi:10.1056/NEJMoa2211023

[3]https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2808864

[4]Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, et al; AKCEA-APO(a)-LRx Study Investigators. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2020;382(3):244-255. doi:10.1056/NEJMoa1905239PubMedGoogle ScholarCrossref

[5]Nissen SE, Wolski K, Balog C, et al. Single ascending dose study of a short interfering RNA targeting lipoprotein(a) production in individuals with elevated plasma lipoprotein(a) levels. JAMA. 2022;327(17):1679-1687. doi:10.1001/jama.2022.5050

本文作家丨张艾迪【HODV-21091】オ●●コおっぴろげ！お姉ちゃん 四六時中濡れまくり、前戯いらずの即挿入セックス 佐々木マリア